После окончания университета Сиракуз, где Рид изучал поэзию на курсе Дэлмора Шварца (на первом альбоме Velvet Underground есть песня, посвященная этому поэту), музыкант нашел работу сейшнмена в фирме Pickwick Records, которая специализировалась только на тиражировании самых кассовых исполнителей. (Рид отродясь не оставлял журналистику и точный писал для таких влиятельных в мире андерграунда изданий, как книга Fusion и газета Village Voice, - так, в 1977 году он удостоился премии Объединенного совета литературных изданий США за свою поэму The Slide.) дюже кладезь песен Лу Рида того периода входили в запас самых разных групп, а ехидная танцевальная сочинение The Ostrich (1965 год) так понравилась руководству фирмы, что для «раскрутки» сингла Риду пришлось организовать группу The Primitives. В состав этого коллектива входил Джон Кейл, настоящий товарищ Рида по одной из самых влиятельных групп в истории американского рока Velvet Underground. Лу Рид возглавлял Velvet Underground с 1966 по 1970 год - в этот промежуток он написал подавляющее большинство музыкального и текстового материала и, по сути, один определял концепцию и действие эволюции группы. По большей части композиции, которые Рид писал для Velvet Underground, представляли собой «усеченные» ритм-энд-блюзы ( сопровождавшиеся стихотворными иллюстрациями на тему превратностей жизни в большом городе). После выхода Лу Рида из состава Velvet Underground (он покинул коллектив в очень апогей записи четвертого книга Loaded) в группе возник творческий вакуум, но и сам Рид, потрясенный своим решительным шагом, также был далек от пика созидательной формы. Он попытался встречать себя вне музыки, и приблизительно два года не прикасался к гитаре. Лишь потом переезда в Лондон (1971 год) Лу Рид начал заниматься с английскими рок-музыкантами.

Первые сольные альбомы вышли в 1972 году: «Lou Reed» (с музыкантами группы Yes и Элтона Джона) и «Transformer» (сопродюсирован Дэвидом Боуи и Миком Ронсоном).